Mutacion Genetica

 El gen CFTR y sus mutaciones

V-1. Introducción

El gen CFTR, cuya alteración es responsable de esta enfermedad, tiene 27 exones y se extiende sobre 250 kb del cromosoma 7 (7q31) dando lugar a un RNAm de 6,5 kb.

V-2. La mutación DF508

• La mutación más frecuente es la deleción de tres nucleótidos que tiene como resultado la pérdida de una fenilalanina en la posición 508 (DF508). Esta mutación está presente en 70% de los alelos FQ.
• Sin embargo, existe una gran heterogeneidad en su distribución con un gradiente noroeste/sudeste, por ejemplo en Dinamarca hay 88% de casos DF508 pero 50% en Italia.
• La extensión de esta mutación en la población europea se ha explicado por una ventaja selectiva de los individuos heterocigotos portadores de ella. Según esta hipótesis los heterocigotos estarían más protegidos frente a la deshidratación provocada por las diarreas causadas por las enterotoxinas bacterianas. La proteína DF508, junto a una menor expresión de CFTR en las superficies epiteliares, disminuirían la entrada de patógenos en el epitelio intestinal, protegiendo frente a estas infecciones.

V-3. El espectro de mutaciones del gen CFTR

• Desde el descubrimiento y clonaje del gen CFTR (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/) se han descrito más de 1200 mutaciones, de las que únicamente 4 (excluyendo la DF508) se encuentran en más de 2% de los casos. La frecuencia de algunas de estas mutaciones varía entre los distintos grupos geográficos (p. ej. la W1282X constituye el 48% de los alelos FQ de los judíos Ashkenazi pero sólo el 2% de total de alelos FQ).
• La mayor parte de los defectos moleculares del gen CFTR son mutaciones puntuales, de las que 42% son con cambio de sentido, 24% son pequeñas inserciones/deleciones con cambio en el marco de lectura, 16% son mutaciones sin sentido, 16% afectan a regiones de ayuste o splicing y 2% producen la pérdida de un aminoácido. También se han descrito algunas deleciones grandes.
• Una de las particularidades de CFTR es la presencia de transcritos que muestran la deleción de uno o más exones entre los individuos normales. Estos transcritos se deben a alteraciones en el proceso de ayuste o splicing alternativo de la que la más frecuente es la deleción del exón 9 (9-). La presencia o ausencia de este exón se correlaciona con la presencia de un polimorfismo de la secuencia del intrón 8 cercano al punto aceptor del splicing (5T, 7T ó 9T). Si se encuentra la forma 7T ó 9T se produciría un procesamiento normal en 90% de las moléculas de RNAm, sin embargo la presencia de la forma 5T sólo garantiza el procesamiento normal de entre 10 y 40 % de las moléculas de RNAm.